Volgens die Wêreldgesondheidsorganisasie het 597 000 mense wêreldwyd in 2023 aan malaria gesterf. Die meeste hiervan was in Afrika waar die dodelikste malariaparasiet, Plasmodium falciparum, die algemeenste voorkom. Sodra dit in die liggaam van 'n besmette persoon is, maak die parasiet op 'n proses bekend as glikolise—die afbreek van glukose ('n suiker)—staat om energie te vervaardig en aan die lewe te bly.
'n Nuwe studie by die Universiteit Stellenbosch (US) het bevind dat die blokkering van die ensieme wat by hierdie proses betrokke is, die parasiet se primêre energiebron kan afsny en dit doodmaak. Sommige van hierdie ensieme kan ook goeie teikens vir nuwe malariamiddels wees.
“Plasmodium falciparum maak baie op vrye energie staat wat gedurende glikolise vir die oorlewing, groei en replikasie daarvan vervaardig word. Dit verbruik groot hoeveelhede glukose van die gasheer se rooibloedselle om te oorleef. As ons die afbreek van suiker kan keer, sal dit moeiliker vir die parasiet wees om te muteer of onderdrukking te ontduik sonder om ernstige gevolge te ly," sê dr Tagwin Frantz, wat onlangs haar PhD in biochemie aan die US verwerf het.
Frantz het as deel van haar studie drie chemikalie? getoets om vas te stel hoe dit die parasiet se glukosemetabolisme, groei en gebruik van beskikbare energie be?nvloed deur eksperimentele en modelleringsbenaderings te gebruik om potensi?le geneesmiddelteikens te identifiseer. Elke chemikalie het 'n ander ensiem (heksokinase, fosfofruktokinase en gliseraldehied-3-fosfaatdehidrogenase) geblokkeer wat by die afbreek van suiker, die versekering van 'n deurlopende energietoevoer, die handhawing van die parasiet se redoksbalans (hoe dit chemiese reaksies bestuur om energie te vervaardig en dit teen skadelike molekules te beskerm) en dit te help om te oorleef, betrokke is.
Frantz sê twee van hierdie chemikalie? is bekend daarvoor dat hulle die parasiet se vermo? om voedingstowwe uit sy gasheer te onttrek, dit in energie om te skakel en sy biochemiese prosesse aan te pas vir oorlewing en voortplanting, inhibeer. Die chemikalie?—waarvan een Spinosad is, 'n insekdoder afkomstig van die bakterie? Saccharopolyspora spinosa en wat teen plae soos muskiete gebruik word—het die vermo? getoon om die parasiet te beveg, hoewel die presiese werkingsmeganisme onbekend is. Hierdie chemikalie? is op die ge?soleerde parasiet, rooibloedselle (beide besmet en onbesmet) en 'n soort bakterie? getoets wat in biotegnologie en medisyne gebruik word.
“Ons resultate toon dat deur hierdie ensieme te inhibeer, glukose nie glikolise kan binnegaan nie, wat die parasiet se primêre energiebron afsny. Daarbenewens kan glikolise ook heeltemal gestaak word, wat tot 'n vinnige energiekrisis in die parasiet lei, die parasiet van energie onthou, waarskynlik die redoksbalans ontwrig en tot die dood daarvan lei."
“Dit is van kardinale belang om glikolise gedurende die bloedstadium te voorkom, dit wil sê die fase waar die parasiet, nadat dit die bloedstroom vanaf die lewer binnegedring het, binne-in rooibloedselle repliseer, wat die kliniese simptome van malaria veroorsaak.
“Die voorkoming van glikolise om die parasiet dood te maak, is veral doeltreffend by besmette individue, waar 'n koors wat veroorsaak dat die liggaam harder werk en meer energie verbruik, ook die parasiet kwesbaarder maak. Dit kan egter moeilik wees aangesien beide menslike selle en parasiete glikolise ondergaan.
“Afgesien van die bloedstadium kan die inhibering van glikolise ook indirek die oordrag van die parasiet na die muskiet verminder."
Om te teiken hoe die organisme voedingstowwe uit sy gasheer onttrek en dit in energiemetabolisme (eerder as tradisionele geneesmiddelteikens) omskakel, bied volgens Frantz 'n nuwe manier om weerstandbiedende parasiete dood te maak.
Sy wys daarop dat Spinosad die parasiet se metabolisme direk inhibeer sonder om rooibloedselle te beskadig.
“Aangesien twee van die drie ensieme (heksokinase en fosfofruktokinase) noodsaaklik is en struktureel van menslike ensieme onderskei word, kan selektiewe inhibeerders ontwerp word om newe-effekte te verminder. Die kombinasie van een van hierdie ensiem-inhibeerders met huidige standaardbehandeling vir Plasmodium falciparum-malaria (artemisinien-gebaseerde terapie?) kan risiko's verder verminder, wat hulle waardevolle teikens vir nuwe malariamiddels maak."
Frantz sê dit was uitdagend om chemikalie? se doeltreffendheid teen die parasiet te toets – en 'n dosis te vind wat die parasiet doodmaak sonder om rooibloedselle of ander gasheerweefsels te beskadig. Nog 'n struikelblok was om te verseker dat die parasiet nie vinnig weerstand teen hierdie verbindings sou ontwikkel nie. Om hierdie kwessies aan te spreek, het sy die langtermyn-uitwerking van die inhibeerders oor verskeie parasietlewensiklusse getoets.
Frantz sê hoewel haar navorsing nog in 'n vroe? stadium is, kan dit 'n bousteen vir die ontwikkeling van nuwe malariamiddels wees.
“Hierdie studie bevorder malarianavorsing deur kritieke punte te bepaal waar middels die parasiet doeltreffend kan teiken en die kwesbaarste dele van energieproduserende prosesse daarvan te voorspel. Hierdie insigte kan help om die volgende generasie malariamedisyne te ontwikkel wat weerstand bekamp, veelvuldige parasietlewensiklusse teiken en veiliger vir mense is – wat wêreldwye pogings ondersteun om die siekte uit te roei.
“Met toenemende middelweerstand is dit van kardinale belang om nuwe geneesmiddelteikens te vind om behandelingsmislukking te voorkom en miljoene mense te beskerm wat in gevaar is. Voortgesette innovasie is die sleutel tot die uitskakeling van malaria en om deurlopend 'n voorsprong op die parasiet se aanpassing te hê. Daarbenewens dra dit tot die bre?r begrip by van hoe metaboliese intervensies (aanpassing van hoe die liggaam energie en voedingstowwe gebruik) aangewend kan word om parasitiese siektes te bekamp."
“Toekomstige sukses sal afhang van die ontwerp van presisiemiddels, die gebruik van kombinasieterapie? en doelgerigte aflewering om die parasiet dood te maak terwyl menslike selle gespaar word," voeg Frantz by.
